Un trabajo con participación española identifica variantes genéticas asociadas al trastorno
Presentar estas mutaciones genéticas duplica el riesgo de desarrollar Alzheimer
Esta variación genéticas es infrecuente, sólo se da entre el 3% y el 7% de los afectados
El rastreo sistemático del genoma ha permitido sacar a la
luz varias mutaciones genéticas relacionadas con el riesgo de padecer
Alzheimer. Estas variantes, sin embargo, tienen solo un pequeño impacto
sobre la enfermedad, por lo que los científicos saben que ha de haber
otras importantes 'pistas' relacionadas con el trastorno escondidas en
la maraña del ADN.
Una investigación con participación española acaba de identificar
varias de estas mutaciones que permanecían ocultas. Se trata de
variaciones localizadas en el gen PLD3, que hasta ahora no se había asociado con el trastorno neurodegenerativo. Y, aunque estas variaciones son raras, su efecto parece poderoso.
"Solo entre un 3 y un 7% de los afectados son portadores de estas mutaciones, pero hemos visto que duplican el riesgo de Alzheimer",
subraya Pau Pastor, investigador del Laboratorio de Neurogenética del
Centro de Investigación Clínica Aplicada (CIMA) de la Universidad de
Navarra y uno de los firmantes del trabajo que ha dirigido el español
Carlos Cruchaga, investigador de la Universidad de Washington en St.
Louis (EEUU).
La identificación de estas mutaciones, indican los científicos en las páginas de la revista Nature, permite conocer un poco mejor una enfermedad tan compleja como el Alzheimer y allana un poco más el camino para, en un futuro, optimizar su abordaje.
Buceando en el genoma
Como los análisis genéticos a gran escala no habían permitido
identificar toda la carga genética asociada a la enfermedad, los
investigadores decidieron utilizar otra estrategia para afinar la
búsqueda. Así, identificaron a 14 familias de origen europeo con al
menos cuatro miembros afectados por la enfermedad y, tras seleccionar a
29 individuos enfermos y otros 11 sanos, realizaron una secuenciación de
sus exomas. "Esta es la parte más signiticativa de todo el genoma ya
que abarca todas las regiones que codifican proteínas", aclara Pastor,
que confiaba en que la técnica pudiera sacar a la luz nuevas pistas
genéticas a través de las que seguir tirando del hilo.
El análisis efectivamente permitió identificar dos familias en las
que los afectados por Alzheimer portaban una misma variante genética
localizada en el gen de la fosfolipasa D3 (PLD3). Para avanzar un paso
más en la investigación, los investigadores estudiaron el genoma de más de 11.000 personas
-tanto sanas como afectadas por el trastorno-, lo que permitió
corroborar que la variante era capaz de duplicar el riesgo de enfermar.
Con estos datos en la mano, analizaron a fondo el gen implicado y
hallaron que no sólo la variante identificada primeramente parecía
influir en el riesgo de Alzheimer, sino que había otras mutaciones
también implicadas. Además, los investigadores también comprobaron que
la influencia de PLD3 era palpable entre individuos afroamericanos, lo
que terminó de afianzar la capacidad patogénica del nuevo gen
identificado en distintas poblaciones.
Para conocer mejor de qué forma PLD3 es capaz de influir en el
Alzheimer, los científicos coordinados por Cruchaga quisieron realizar
un experimento en el laboratorio. "Este gen se expresa en áreas del
cerebro que están afectadas en el Alzheimer, así que queríamos ver de qué modo resultaba clave la regulación de la proteína que codifica", señala Pastor.
En modelos celulares, los investigadores manipularon la expresión de
PLD3 y comprobaron que eso tenía un efecto en la producción y
acumulación de la proteína beta amiloide, la culpable de las características placas cerebrales que se forman en los pacientes con Alzheimer.
Aunque no han podido determinar los mecanismos precisos de esta asociación, sí
han demostrado de forma fehaciente que el papel de PLD3 resulta clave a
la hora de modificar las vías metabólicas que producen beta amiloide.
De momento, hay que seguir investigando para conocer más sobre el rol
que puede tener PLD3 en el Alzheimer, pero los investigadores se
muestran optimistas de cara a lo que traerá el futuro.
"Se están encontrando distintas variantes, como TREM2, que son raras
pero que aumentan el riesgo de Alzheimer más que otras variantes
identificadas en estudios de genoma completo", subraya Pastor, quien
cree que a medio plazo "vamos a conocer cada vez más variantes raras que
explicaran un porcentaje alto de la carga genética asociada a la
enfermedad".
Otra cosa, matiza, es cómo afectará este conocimiento al manejo de la
enfermedad. "Sabemos que el Azheimer es una enfermedad compleja en la
que sin duda influye la genética, pero en la que también son importantes
otros factores. La clave será integrar todas esas causas implicadas
para enfrentarse al trastorno", concluye.
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